Europarecht

Aktenzeichen  6 U 2238/19

Leitsatz

1. Das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ist seitens des Antragstellers darzulegen und glaubhaft zu machen. Davon umfasst ist auch die Frage des hinreichend gesicherten Rechtsbestandes. Der Antragsteller hat darzulegen und glaubhaft zu machen, dass ein bereits anhängiger oder noch möglicher Rechtsbehelf gegen das Verfügungspatent voraussichtlich keinen Erfolg haben wird. (redaktioneller Leitsatz)
2. Wurde das Verfügungspatent nicht rechtskräftig widerrufen oder erstinstanzlich vernichtet, scheidet der Erlass einer auf das Schutzrecht gestützten einstweiligen Unterlassungsverfügung regelmäßig mangels Verfügungsgrundes aus, da der Rechtsbestand des Verfügungspatents in einer derartigen Konstellation üblicherweise nicht mehr als hinreichend gesichert angesehen werden kann (Anschluss an OLG Düsseldorf GRUR-RR 2008, 329 – Olanzapin).  (redaktioneller Leitsatz)
3. Die Indizwirkung einer solchen Entscheidung kann nur beseitigt werden, wenn der Widerruf bzw. die Nichtigerklärung evident unrichtig ist und das selbst nicht fachkundig besetzte Verletzungsgericht diese Unrichtigkeit verlässlich erkennen kann, weil ihm die auftretenden technischen Fragen in Anbetracht des Sachvortrags der Parteien zugänglich sind und von ihm auf der Grundlage ausreichender Erfahrung in der Beurteilung technischer und patentrechtlicher Sachverhalte ab-schließend beantwortet werden können. Dies setzt allerdings nicht nur die Feststellung voraus, dass die für die Vernichtung gegebene Begründung offenkundig fehlerhaft ist, sondern daneben auch die gesicherte Erkenntnis des Verletzungsgerichts, dass auch kein anderer Grund für die Vernichtung des Verfügungspatents durchgreift.  (redaktioneller Leitsatz)
4. Bestehen zwischen verschiedenen fachkundig besetzten Spruchkörpern unterschiedliche vertretbare Auffassungen über die Bewertung des Standes der Technik, ist dieser Streit nicht durch das Verletzungsgericht aufgrund dessen laienhafter Sicht zu beurteilen, und zwar auch dann nicht, wenn es um den Marktzutritt eines Generikaunternehmens geht.  (redaktioneller Leitsatz)

Verfahrensgang

21 O 2146/19 2019-04-03 Endurteil LGMUENCHENI LG München I

Tenor

1. Die Berufung der Antragstellerin gegen das Urteil des Landgerichts München I vom 03.04.2019, Az. 21 O 2146/19, wird zurückgewiesen.
2. Die Antragstellerin hat die Kosten des Berufungsverfahrens zu tragen.

Gründe

II.
Die nach § 511 Abs. 1, Abs. 2 Nr. 1 ZPO statthafte und auch im Übrigen zulässige, insbesondere gemäß §§ 519 Abs. 1, Abs. 2, 517 ZPO form- und fristgerecht eingelegte und gemäß § 520 Abs. 2, Abs. 3 ZPO begründete Berufung der Antragstellerin hat keinen Erfolg Das Landgericht hat im Ergebnis zu Recht festgestellt, dass das Vorliegen eines Verfügungsgrundes im Sinne von § 940 ZPO nicht glaubhaft gemacht ist. Vor diesem Hintergrund war der Antrag auf Erlass einer einstweiligen Verfügung – unabhängig vom Bestehen des Verfügungsanspruchs – zurückzuweisen.
1. Der Erlass einer einstweiligen Verfügung setzt gem. § 940 ZPO voraus, dass die begehrte Regelung zur Abwendung wesentlicher Nachteile für die Antragstellerin nötig erscheint. Dies verlangt nicht nur eine rein zeitliche Dringlichkeit, sondern darüber hinaus eine Interessenabwägung zwischen den dem Schutzrechtsinhaber ohne den Erlass der beantragten Verfügung drohenden Nachteilen, welche gegen die Interessen des als Verletzer in Anspruch genommenen Antragsgegners abgewogen werden müssen. Das Vorliegen eines Verfügungsgrundes ist seitens der Antragstellerin darzulegen und glaubhaft zu machen (§§ 936, 920 Abs. 2 ZPO). Das Erfordernis der Glaubhaftmachung des Verfügungsgrundes umfasst dabei auch die Darlegung und Glaubhaftmachung, dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents hinreichend gesichert ist, d.h. dass ein bereits anhängiger oder ein noch möglicher Rechtsbehelf gegen das Verfügungspatent voraussichtlich keinen Erfolg haben wird. Im Falle eines bereits erfolgten nicht rechtskräftigen Widerrufs oder einer erstinstanzlichen Vernichtung des Verfügungspatents scheidet der Erlass einer auf das Schutzrecht gestützten einstweiligen Unterlassungsverfügung regelmäßig mangels Verfügungsgrundes aus, da der Rechtsbestand des Verfügungspatents in einer derartigen Konstellation üblicherweise nicht mehr als hinreichend gesichert angesehen werden kann (vgl. Kühnen, Handbuch der Patentverletzung, 11. Auflage, 2018, Kapitel G, Rn. 69; OLG Düsseldorf GRUR-RR 2008, 329, 331 – Olanzapin; siehe auch Senat, Beschluss vom 04.04.2018, 6 W 164/18, Seiten 22 ff.; Senat, Urt. vom 25.10.2018, Az. 6 U 2134/18, Seiten 15 ff. zur Aufhebungsklage nach § 927 ZPO). Lediglich in Ausnahmefällen kann die Indizwirkung einer solchen Entscheidung beseitigt werden, nämlich wenn der Widerruf/die Nichtigerklärung evident unrichtig ist und das selbst nicht fachkundig besetzte Verletzungsgericht diese Unrichtigkeit verlässlich erkennen kann, weil ihm die auftretenden technischen Fragen in Anbetracht des Sachvortrags der Parteien zugänglich sind und von ihm auf der Grundlage ausreichender Erfahrung in der Beurteilung technischer und patentrechtlicher Sachverhalte abschließend beantwortet werden können (vgl. OLG Düsseldorf, GRUR-RR 2008, 329, 331 – Olanzapin; Kühnen a.a.O. Rn. 69; siehe auch Senat, a.a.O., Az. 6 U 2134/18, Seite 16). Dies setzt allerdings nicht nur die Feststellung voraus, dass die für die Vernichtung gegebene Begründung offenkundig fehlerhaft ist, sondern daneben auch die gesicherte Erkenntnis des Verletzungsgerichts, dass auch kein anderer Grund für die Vernichtung des Verfügungspatents durchgreift (Kühnen a.a.O.). Eine derartige gesicherte Erkenntnis wird ein nicht technisch fachkundig besetztes Verletzungsgericht grundsätzlich nur in Ausnahmefällen erlangen können (etwa wenn die evidente Unrichtigkeit in einer falschen Rechtsanwendung begründet ist), nicht aber, wenn die Parteien um technisch komplexe Fragen streiten, die das Verletzungsgericht mangels vertiefter technischer Fachkenntnis naturgemäß nicht abschließend beantworten kann – etwa wenn es maßgeblich darum geht, welche technischen Informationen der Durchschnittsfachmann einem bestimmten Dokument des Standes der Technik entnehmen konnte und welche naheliegenden, zur Lehre des Verfügungspatents führenden Schlüsse er aufgrund dessen anzustellen im Stande war (Kühnen a.a.O.). Ein Verletzungsgericht, das die begehrte einstweilige Unterlassungsverfügung trotz erstinstanzlich ergangener Vernichtung des Verfügungspatents erlässt, setzt sich über die sachkundige Beurteilung aus dem Nichtigkeitsverfahren hinweg. Dies kann nur ausnahmsweise in offenkundigen Fällen gerechtfertigt sein. Ansonsten läuft eine Überprüfung von Nichtigkeitsentscheidungen des Bundespatentgerichts durch das Verletzungsgericht im Sinne eines „zweiten Berufungsverfahrens“ dem vom Gesetzgeber im Nichtigkeitsberufungsverfahren eingerichteten Instanzenzug und der damit vorgenommenen Kompetenzzuweisung zu Gunsten des Bundesgerichtshofs zuwider (vgl. OLG Düsseldorf a.a.O. – Olanzapin). Erst recht scheidet eine solche im einstweiligen Rechtsschutzverfahren mit den dort beschränkten Beweismöglichkeiten, unter Ausschluss der Einholung eines gerichtlichen Sachverständigengutachtens, aus.
2. Ausgehend von diesen Grundsätzen vermag sich der Senat – ebenso wenig wie das Landgericht im angegriffenen Urteil – nicht mit der erforderlichen Gewissheit davon zu überzeugen, dass die Entscheidung des Bundespatentgerichts vom 17.07.2019 (Anlage HL 4) evident unrichtig ist und die Vernichtung des Verfügungspatents im Berufungsverfahren vor dem Bundesgerichtshof unter keinem Gesichtspunkt Bestand haben wird.
Soweit die Berufung sich auf die Rechtsprechung des OLG Düsseldorf bezieht, wonach bei Vorliegen eines Sonderfalles eine einstweilige Verfügung zu ergehen habe, auch wenn keine positive Rechtsbestandsentscheidung vorliege, und das Verletzungsgericht die Frage der Rechtsbeständigkeit selbst zu beurteilen habe (Urt. v. 14.12.2017 – 2 U 17/17, juris Tz. 21 f.; Urt. v. 18.01.2018 – 15 U 66/17, juris Tz. 75), und die vorliegende Fallgestaltung dem gleichstellen will, weil das Urteil des BPatG offensichtlich unrichtig sei, kann dem nicht gefolgt werden. Bestehen, wie vorliegend, zwischen verschiedenen fachkundig besetzten Spruchkörpern unterschiedliche vertretbare Auffassungen über die Bewertung des Standes der Technik, ist dieser Streit nicht durch den Senat aufgrund dessen laienhafter Sicht zu beurteilen, und zwar auch dann nicht, wenn es um den Marktzutritt eines Generikaunternehmens geht (a. A. OLG Düsseldorf, Urt. v. 14.12.2017 – 2 U 17/17, juris Tz. 23).
a) Das Verfügungspatent EP 1 313 508 B1 (Anlage HL 2, deutsche Übersetzung DE 601 27 970 T2 Anlage HL 2a) bezieht sich auf die Verwendung des Antifolats (=Chemotherapeutikums) Pemetrexed als Pemetrexeddinatrium in einer Kombinationsbehandlung mit einem Methylmalonsäure verringernden Mittel wie Vitamin B 12 und optional Folsäure, durch welche die potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten dieses Antifolats verringert werden sollen, ohne dass die tumorhemmende Wirkung des Chemotherapeutikums beeinträchtigt wird.
Ein Tumor entsteht durch die abnorme Neubildung von Körpergeweben (sogenannten Neoplasien), die aus Fehlregulierungen des Zellwachstums resultieren. Die Zellen bösartiger Tumoren teilen sich und vermehren sich in der Regel schnell. Diese Eigenschaft macht man sich bei der Chemotherapie mit antineoplastischen Mitteln zunutze, indem mit diesen auf die Teilungsfähigkeit der Zellen eingewirkt wird. Im Stand der Technik war die Behandlung von Tumorerkrankungen mit Antifolaten seit den 1940er Jahren bekannt, als der erste Wirkstoff dieser Klasse, Aminopterin, klinische Aktivität gezeigt hat. Sie sind seitdem eine der am besten untersuchten Klassen von antineoplastischen Mitteln, wobei ihre Wirkung darauf beruht, ein oder mehrere Folatbenötigende Schlüsselenzyme der Thymidin- und Purinbiosynthesewege zu hemmen, indem sie mit reduziertem Folat um die Bindung dieser Enzyme konkurrieren und damit in diejenigen Abschnitte des Zellstoffwechsels eingreifen, die für die Zellteilung von entscheidender Bedeutung sind. Der Folatstoffwechselweg ist insbesondere für die nachfolgenden biochemischen Prozesse der DNA- und RNA-Synthese sowie der Reparatur- und Proteinsynthese von Belang. Relevant sind in diesem Zusammenhang die Enzyme Glycinamidribonukleotidformyltransferase (GARFT), Thymidylatsynthase (TS) und Dihydrofolatreduktase (DHFR). Das streitgegenständliche Antifolat Pemetrexed hemmt sowohl GARFT als auch TS und DHFR. Durch die Hemmung der Enzyme mithilfe des Antifolats kommt es letztlich zum Tod der jeweiligen Zelle (vgl. Patentschrift, Anlage HL 2a [0002]). Da Antifolate nicht zwischen Tumorzellen und gesunden Zellen unterscheiden, werden sowohl Tumorzellen als auch gesunde Zellen zerstört. Dadurch kommt es zu schwerwiegenden Nebenwirkungen beim Patienten, die bis zum Tod führen können und eine erhebliche Beschränkung bei der Entwicklung dieser Arzneimittel darstellen. Die Unfähigkeit, diese Toxizitäten trotz einiger bekannter Interventionsmöglichkeiten zu kontrollieren, führte zum Ausschluss der klinischen Entwicklung einiger Antifolate und hat die Entwicklung von anderen verkompliziert (Patentschrift, Anlage HL 2a, [0003] und [0001]).
In der Beschreibung des Verfügungspatents wird in Abs. [0004] (Anlage HL 2a) ausgeführt, vor diesem Hintergrund sei anfänglich Folsäure zur Behandlung von Toxizitäten verwendet worden (siehe beispielsweise US 5 217 974 A). Von Folsäure sei gezeigt worden, dass es den Homocysteinspiegel senke. Die Rolle von Folsäure bei der Modulierung von Toxizitäten und der Wirksamkeit des mehrfach wirksamen Anifolats Pemetrexed werde in Worzalla et al. diskutiert. Die Effekte von Vitamin B 12, Folat und Vitamin B 6 Supplementen bei älteren Personen mit normalen Serumvitaminkonzentrationen und Homocysteinspiegel hätten sich als Vorhersagen von cytotoxischen Ereignissen herausgestellt, die mit der Verwendung von GARFT Inhibitoren in Zusammenhang stünden (siehe beispielsweise US 5 217 974 A). Jedoch bleibe sogar mit dieser Behandlung die cytotoxische Aktivität von GARFT Inhibitoren und Antifolaten als Klasse eine ernste Besorgnis bei der Entwicklung von Antifolaten als pharmazeutische Arzneimittel. Die Fähigkeit zur Verringerung der cytotoxischen Aktivität stelle einen wichtigen Vorteil bei der Verwendung dieser Mittel dar.
Hiervon ausgehend liegt dem Verfügungspatent die Aufgabe zugrunde, die nachteiligen toxischen Effekte des verwendeten Antifolats zu verringern, ohne die angestrebten Wirkungen nachteilig zu verändern (vgl. BGH GRUR 2016, 921 Rn. 17 – Pemetrexed; Patentschrift, Anlage HL 2a [0005]).
b) Zur Lösung dieses Problems schlägt das Verfügungspatent vor, dass das Antifolat Pemetrexed als Pemetrexeddinatrium zur Herstellung eines Arzneimittels zur Verbesserung der therapeutischen Brauchbarkeit durch die Verabreichung eines Methylmalonsäure verringernden Mittels wie Vitamin B 12 verwendet wird. Es wurde festgestellt, dass erhöhte Spiegel von Methylmalonsäure bei Patienten, die ein Antifolat bekommen, ein Indikator für das Auftreten von hierdurch hervorgerufenen toxischen Effekten wie erhöhter Mortalität und nicht-hämatologischen Ereignissen wie zum Beispiel Hautausschlägen und Müdigkeit sind. Die Verwendung von Methylmalonsäure senkenden Mitteln, zu denen insbesondere Vitamin B 12 gehört, soll es ermöglichen, die genannten toxischen Effekte signifikant zu reduzieren und dabei die therapeutische Wirksamkeit des Antifolats als Krebsmittel zu erhalten (Patentschrift, Anlage HL 2a [0005]). Neben Vitamin B 12 können auch pharmazeutische Derivate davon als Methylmalonsäure verringernde Mittel ausgewählt werden (Patentschrift, Anlage HL 2a [0005] und [0010]). Zusätzlich hat die Erfindung die Kombination der Methylmalonsäure verringernden Mittel wie Vitamin B 12 mit Folsäure zum Gegenstand, die synergistisch die toxischen Ereignisse verringert, die mit der Verabreichung von Antifolatarzneimitteln assoziiert sind. Anders als bei der aus dem Stand der Technik bekannten Kombination dieser beiden Stoffe zur Prävention kardiovaskulärer Ereignisse bewirkt deren kombinierte Verwendung gemeinsam mit dem Antifolat erfindungsgemäß eine Behandlung der Toxizität, die bislang mit der Gabe des Antifolats Pemetrexed assoziiert war (Patentschrift, Anlage HL 2a, [0006] und [0010]).
c) Das Bundespatentgericht hat in seinem Urteil vom 17.07.2018 (Anlage HL 4) festgestellt, dass die Verwendung gemäß Patentanspruch 1 jedenfalls nicht auf einer erfinderischen Tätigkeit beruhe. Eine evidente Unrichtigkeit dieser – unter Mitwirkung dreier Diplom-Chemiker gefundenen – Entscheidung vermag der Senat auch unter Berücksichtigung des Berufungsvorbringens nicht festzustellen.
aa) Entscheidend für die Frage, ob eine erfinderische Tätigkeit vorliegt oder nicht im Sinne von Art. 56 EPÜ ist, ob sich die technische Lehre für den Fachmann in naheliegender Weise aus dem Stand der Technik am Prioritätstag ergibt. Um den Gegenstand einer Erfindung als nahegelegt anzusehen, ist nach der Rechtsprechung des Bundesgerichtshofs zum einen erforderlich, dass der Fachmann mit seinen durch seine Ausbildung und berufliche Erfahrung erworbenen Kenntnissen und Fähigkeiten in der Lage gewesen ist, die erfindungsgemäße Lösung des technischen Problems aus dem Vorhandenen zu entwickeln. Zum anderen muss der Fachmann Grund gehabt haben, den Weg der Erfindung zu beschreiten. Dazu bedarf es in der Regel zusätzlicher, über die Erkennbarkeit des technischen Problems hinausreichender Anstöße, Anregungen, Hinweise oder sonstiger Anlässe (BGH X ZR 17/15, BeckRS 2017, 111989, Rn. 29; BGH, Urteil vom 30. April 2009, BGHZ 182, 1 Rn. 20 – Betrieb einer Sicherheitseinrichtung; BGH GRUR 2010, 407 Rn. 17 – einteilige Öse). In welchem Umfang und mit welcher Konkretisierung der Fachmann Anregungen im Stand der Technik benötigt, um eine bekannte Lösung in bestimmter Weise weiterzuentwickeln, ist eine Frage des Einzelfalls, deren Beantwortung eine Gesamtbetrachtung aller maßgeblichen Sachverhaltselemente erfordert. Dabei sind nicht etwa nur ausdrückliche Hinweise an den Fachmann beachtlich. Vielmehr können auch Eigenarten des in Rede stehenden technischen Fachgebiets, insbesondere betreffend die Ausbildung von Fachleuten, die übliche Vorgehensweise bei der Entwicklung von Neuerungen, technische Bedürfnisse, die sich aus der Konstruktion oder der Anwendung des in Rede stehenden Gegenstands ergeben, und auch nicht-technische Vorgaben eine Rolle spielen (BGH X ZR 17/15, BeckRS 2017, 111989, Rn. 30; BGH GRUR 2012, 378 Rn. 17 – Installiereinrichtung II).
bb) Als zuständiger Fachmann ist hier ein Team aus einem Pharmakologen oder Pharmazeuten mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Wirkmechanismen von Antifolaten und langjähriger Berufserfahrung in der Erforschung von Antifolaten bei der Behandlung von Krebs sowie einem Mediziner mit Spezialisierung auf dem Gebiet der Onkologie und langjähriger Erfahrung in der chemotherapeutischen Behandlung von Krebspatienten mit Antikrebswirkstoffen wie Antifolaten anzusehen (vgl. auch BGH GRUR 2016, 921 Rn. 22 – Pemetrexed; sowie BPatG, Urt. vom 17.07.2018, Anlage HL 4, Seite 16, Ziff. 4).
cc) Die Beurteilung des technisch fachkundig besetzten Bundespatentgerichts, wonach sich die Bereitstellung der mit Patentanspruch 1 beanspruchten Verwendung aus der Sicht des zuständigen Fachmanns zum Prioritätstag als naheliegend erweist, weist aus der Sicht des Senats keine evidente Unrichtigkeit auf. Vielmehr führt diese Entscheidung dazu, dass der Rechtsbestand des Verfügungspatents nicht mehr als hinreichend gesichert angesehen werden kann.
(1.) Der Senat nimmt nicht für sich in Anspruch, dass ihm als selbst nicht technisch fachkundig besetztes Verletzungsgericht die hier auftretenden komplexen Fragen auf den Gebieten der Pharmakologie und der Onkologie in Anbetracht des Sachvortrags der Parteien und der vorgelegten Unterlagen derart eingängig wären, dass von ihm – in besserer Erkenntnis als das technisch fachkundig besetzte Bundespatentgericht -abschließend beantwortet werden könnte, welche technischen Informationen der Durchschnittsfachmann den vorgelegten Unterlagen aus dem Stand der Technik entnehmen konnte und welche naheliegenden, zur Lehre des Verfügungspatents führenden Schlüsse er aufgrund dessen anzustellen imstande war. Dabei hat der Senat – entgegen dem Vorbringen der Antragstellerin – auch keine Zweifel daran, dass der zuständige Nichtigkeitssenat, dem unter anderem drei Diplom-Chemiker angehören, die hier maßgeblichen Fragestellungen, insbesondere die im Zusammenhang mit dem Folathaushalt auftretenden biochemischen Reaktionen, technisch sachkundig zu beurteilen vermag. Auch die seitens der Antragstellerin angeführten Erfolgsstatistiken zu Berufungen des Patentinhabers in Nichtigkeitsverfahren beim Bundesgerichtshof rechtfertigen aus den bereits oben unter Ziff. 1. ausgeführten Gründen nicht den allgemeinen Schluss, dass die erstinstanzliche Entscheidung, mit der ein Patent für nichtig erklärt wird, im einstweiligen Verfügungsverfahren unbeachtlich wäre, zumal derartige Statistiken nur Aussagen über Erfolgsquoten im Durchschnitt treffen, jedoch keine Erfolgsprognose für den hier zu beurteilenden Einzelfall bieten können.
(2.) Das Bundespatentgericht hat seiner Entscheidung zugrunde gelegt, dass der zuständige Fachmann, der – wie schon das Verfügungspatent einleitend aufzeige (Abs. [0004]) – die Gabe von Folsäure bereits im Blick habe, zum Erhalt weiterer Informationen zur Folatbehandlung in Verbindung mit Pemetrexed die Druckschrift NiK 15 (Jackmann) zu Rate ziehen werde, welcher er in Kapitel 8 (auf Seiten 190/191) den positiven Einfluss einer Folsäuresupplementierung bei einer Antitumorbehandlung mit Pemetrexed entnehmen könne, indem die dort aufgezeigten experimentellen Daten zu in-vivo-Versuchen an Mäusen (vgl. NiK 3, Worzalla) darauf hinwiesen, dass zumindest im Tierversuch durch die Folsäuresupplementierung nicht nur die Toxizität von Pemetrexed moduliert, sondern sogar die Antitumoransprechrate leicht erhöht werde (vgl. BPatG, Anlage HL 4, Seite 18, erster Abs.). Daher werde sich der zuständige Pharmakologe im Team in dem Wissen um den positiven Einfluss von Folat den biochemischen Reaktionen im Zusammenhang mit dem Folathaushalt näher zuwenden.
Diese Ausführungen des Bundespatentgerichts erscheinen nicht deshalb evident unrichtig, weil – wie von Antragstellerseite geltend gemacht – dabei der Teil der Aufgabe des Verfügungspatents, wonach die angestrebten Wirkungen des Antifolats nicht nachteilig verändert werden sollen, nicht berücksichtigt worden wäre. Dass es im Stand der Technik bereits Überlegungen zur Gabe von Folsäure zur Verringerung der Toxizitäten gab, beschreibt die Verfügungspatentschrift – wie oben unter 2. a) bereits wiedergegeben – selbst in Abs. [0004] (so auch BPatG, Anlage HL4, Seite 17 letzter Abs.). Dies hat auch das EPA in der Einspruchsentscheidung vom 17.12.2010 bestätigt (vgl. Anlage HL 15a, Seite 16, 2. Abs.: „Die OD ist der Ansicht, dass der Fachmann eher Folsäure verwendet hätte…“). Im Übrigen kam es aus der Sicht des Fachmanns zur Lösung des zugrunde liegenden Problems, die durch die potentiell lebensbedrohlichen Toxizitäten verbliebene Limitierung bei der optimalen Verabreichung von Antifolaten zu überwinden (vgl. Patentschrift, Anlage HL 2a, [0001]) und bestimmte toxische Effekte, wie Mortalität und nicht-hämatologische Ereignisse, (wie Hautausschläge und Müdigkeit) signifikant zu reduzieren, ohne die therapeutische Wirksamkeit des Antifolats nachteilig zu beeinflussen (vgl. Patentschrift, Anlage HL 2a, [0005]; vgl. auch BGH GRUR 2016, 921 Rn. 17 – Pemetrexed), nicht darauf an, bei einer Zugabe von Folsäure die Wirksamkeit des Antifolats in einer unveränderten Dosierung beizubehalten. Maßgeblich aus der Sicht des Fachmanns war vielmehr, durch Einstellung der erforderlichen Dosierung eine optimale Relation zwischen möglichst guter Wirksamkeit bei möglichst geringer Toxizität zu erhalten. So wird auf Seite 191 der NiK 15, Kapitel 8, unter Darstellung der in Bezug genommenen in-vivo Mausversuche aus der Studie von Worzalla (NiK 3) ausgeführt:
„However, if daily folic acid supplementation (15mg/d/mouse, po) was given in conjunction with MTA, excellent antitumor-dose response (10 mg/kg to1000 mg/kg, with antitumor activity ranging from 80 to 100%) and no lethality were observed. This antitumor dose response (with folate supplementation) is identical to the dose response that was observed for MTA on mice fed with SD (Fig. 3). These data suggest that folate supplementation not only modulates the toxicity but also slightly enhances the antitumor response of MTA.” (Unterstreichung hinzugefügt)
Diese Ausführungen zeigen dem zuständigen Fachmann auf, dass bei den dargestellten Mausversuchen durch eine Folsäuregabe die Toxizität signifikant gesenkt werden konnte, wobei jedenfalls bei erhöhter Dosierung des Antifolats die Antitumorwirkung nicht beeinträchtigt wurde. Der Schluss des Bundespatentgerichts, wonach der Fachmann aus diesen Ausführungen in Kapitel 8 der NiK 15 einen möglichen positiven Einfluss einer Folsäuresupplementierung bei einer Antitumorbehandlung mit dem Antifolat Pemetrexed entnehmen konnte (vgl. Anlage HL 4, Seite 18, erster Absatz), erscheint demzufolge nachvollziehbar.
(3.) Weiterhin nicht offensichtlich unvertretbar erscheint die Schlussfolgerung des Bundespatentgerichts (vgl. Anlage HL 4, Seite 22), wonach der Stand der Technik die Tendenz zeige, dass eine kombinierte Gabe von Pemetrexed und Folsäure aussichtsreich für die Wirksamkeit am Menschen sei, weshalb der Fachmann bei seinen Überlegungen von der kombinierten Gabe von Pemetrexed mit Folsäure ausgegangen sei, nachdem die diesbezüglich herangezogenen „Hammond“-Studien (Anlagen HLNK 3 und HLNK 4) ihre Berichte mit der Feststellungen beschlossen hätten, dass die Folsäurezugabe eine Steigerung der Pemetrexed-Dosierung zu erlauben scheine.
Die Argumentation der Antragstellerseite, dass der Fachmann diesen Studien am Menschen negative Auswirkungen auf die Nierenfunktion bei einer Dosissteigerung von Pemetrexed entnommen hätte, was ihn davon abgehalten hätte, sich weiter mit der Heranziehung von Folsäure (unter Ermittlung einer optimalen Dosierung, die zu einer möglichst weitgehenden Verringerung der Toxizitäten bei möglichst guter Wirksamkeit des Antifolats führt) zu beschäftigen, kann nicht als zutreffend zugrunde gelegt werden, nachdem die Antragsgegnerin diese Interpretation der „Hammond“-Studien bestreitet und geltend macht, dass die festgestellte „CrCl“ („creatinine clearance“), ein Indikator für die Nierenfunktion, gemäß HLNK 4 als „other toxicity“ eingeordnet worden sei, die den Grad von (G) 1-2 gehabt habe. Dass der zuständige Fachmann relevante Nierenschädigungen angenommen hätte, kann der technisch nicht fachkundige Senat insoweit nicht mit der erforderlichen Sicherheit feststellen.
Weshalb der Umstand, dass es zum Prioritätsdatum noch keine veröffentlichten Phase II-Studien zur Folsäuresupplementierung während der Pemetrexedbehandlung gab, den Fachmann nicht davon abgehalten hätte, Folsäure in Betracht zu ziehen, hat das Bundespatentgericht ebenfalls auf den Seiten 23 ff. seiner Entscheidung (Anlage HL 4) – vor dem Hintergrund der positiven Ergebnisse der in vitro-Studien und Untersuchungen an den Tiermodellen sowie den Erfahrungen mit anderen Antifolaten und der gemeinsamen Gabe von Folsäure – begründet, wobei der Senat nicht erkennen kann, dass diese Begründung aus fachlicher Sicht unvertretbar wäre.
Auch die insoweit gegensätzliche Erkenntnis des Bezirksgerichts Den Haag vom 16.01.2019 (Anlage HL 11, HL 11 b) führt nicht dazu, dass die Erwägungen des Bundespatentgerichts als offenkundig falsch zu qualifizieren wären. Dort wurde – ausgehend von der Argumentation der Nichtigkeitsklägerin, dass allgemein bekannt sei, dass Vitamin B 12 benötigt werde, um die Funktion von Folat aufrechtzuerhalten (vgl. Anlage HL 11 b Seite 20 oben) – zugrunde gelegt, dass Jackmann (NiK 15) und die dort behandelte Worzalla-Studie (NiK 3) die Kombination von Folsäure und Pemetrexed offenbarten (vgl. Anlage HL 11 b Seite 20 unter 4.11), und dass die Worzalla-Studie zeige, dass bei vorheriger Verabreichung von Folsäure Pemetrexed weniger toxisch sei, „in dem Sinne, dass höhere Dosen von Pemetrexed ohne Mortalität möglich sind“ (vgl. Anlage HL 11 b, Seite 21, unter 4.14). Aber aus der Worzalla Studie und den zum Prioritätsdatum bereits vorliegenden Publikationen der klinischen Folgeversuche zur Behandlung mit Pemetrexed und Folsäure am Menschen („Hammond I und II“, vgl. Anlagen HLNK 3 und HLNK 4), könne der Fachmann schließen, dass die Zugabe von Folsäure zwar die Nebenwirkungen von Pemetrexed reduziere, dies aber gleichzeitig auf Kosten der Wirksamkeit gehen könne bzw. dass eine Erhöhung der Dosis zur Kompensation der reduzierten Wirksamkeit untersucht, aber aufgrund des geringen Ansprechens in der Hammond-Studie der Mehrwert nicht nachgewiesen worden sei (vgl. Anlage HL 11 b, Seite 23 unter 4.20). Dabei hat das Bezirksgericht Den Haag auf Seite 25 unter Ziff. 4.28 sein abweichendes Ergebnis zu der Entscheidung des Bundespatentgerichts darin begründet gesehen, dass das Bundespatentgericht sein Urteil auf eine teilweise andere Kombination des Stands der Technik gestützt habe, die im dortigen Verfahren nicht relevant gewesen sei und dass sich der Vortrag der Parteien jeweils unterschieden habe (so hatte etwa die Klägerin im niederländischen Verfahren den seitens der Patentinhaberin behaupteten Nierentoxizitäten nichts entgegengesetzt, vgl. Anlage HL 11 b, Seite 23, Ziff. 4.21). Eine offensichtliche Unrichtigkeit der Nichtigkeitsentscheidung des Bundespatentgerichts bzw. der dort abweichenden Wertung, welche Rückschlüsse der angesprochene Fachmann den „Hammond“-Studien entnehme, erschließt sich dem Senat aus diesen Ausführungen nicht.
(4.) Weiter ist das Bundespatentgericht davon ausgegangen, bei näherer Zuwendung zu dem in der Fig. 1 der NiK 22 gezeigten Folathaushalt werde der Fachmann erkennen, dass über das Tetrahydrofolat, das aus Folsäure gebildet werde, sowie dessen Vorstufe 5-Methyltetrahydrofolat der DNS-Zyklus mit dem Methylierungszyklus verbunden sei. Das 5-Methyltetrahydrofolat werde – wie aus NiK 22 erkennbar – über das Vitamin-B12-abhängige Enzym Methioninsynthase reguliert (vgl. Anlage HL 4, Seite 18, erster Abs.). Soweit in der Nichtigkeitsentscheidung sodann (vgl. Anlage HL 4, Seite 19, erster Absatz) ausgeführt wird, die Verabreichung von Pemetrexed „blockiere“ nicht nur den DNA-Zyklus, sondern auch den Methylierungszyklus, vermag der Senat – anders als die Antragstellerin – hier keinen offensichtlichen Widerspruch zu den eigenen Ausführungen des Bundespatentgerichts auf Seite 20, erster Absatz (Anlage HL 4), zu erkennen, wo argumentiert wird, der Methylierungszyklus werde durch eine Pemetrexedgabe „weder gehemmt noch abgeschaltet“. Denn diese Ausführungen auf Seite 20 stellen auf die Verabreichung von Pemetrexed bei gleichzeitiger Folsäuresupplementierung ab, wobei der durch die Folsäuregabe aktivierte sog. „zweite Reaktionsweg“ laut Bundespatentgericht durch die Pemetrexedgabe weder gehemmt noch abgeschaltet werde, nachdem Pemetrexed die beiden regulierenden Enzyme 5,10-Methylentetrahydrofolatreduktase und Methioninsynthase nicht inhibiere (wie in Fig. 1 der NiK 22 erkennbar).
(5.) Nicht als offensichtlich unrichtig stellt sich dem Senat auch die Annahme des Bundespatentgerichts dar, wonach gegen die These, dass der DNA-Zyklus bei einer Folsäuregabe unabhängig vom Methylierungszyklus durchlaufe, auch die Beobachtung spreche, dass die Toxizität bei der Pemetrexedbehandlung mit dem Homocysteinspiegel im Blutserum korreliere (vgl. Anlage HL 4, Seite 20, letzter Absatz). Der Fachmann finde den biochemischen Zusammenhang, wonach neben dem DNA-Zyklus auch der Methylierungszyklus blockiert werde, durch die in NiK 8 und NiK 16 beschriebene Korrelation zwischen Homocysteinspiegel vor Behandlungsbeginn und den festgestellten Toxizitäten bei der Pemetrexedbehandlung bestätigt; denn Homocystein sei ein Substrat des Methylierungszyklus, der indirekt durch den Angriff des Antifolats auf den DNA-Zyklus ebenfalls beeinflusst werde und damit auch der Homocysteinspiegel (vgl. Anlage HL 4 Seite 19, erster Absatz). Weiter heißt es auf Seite 21 oben der Nichtigkeitsentscheidung:
„Aufgrund der Korrelation des Homocysteinspiegels mit den schwerwiegenden Nebenwirkungen bei der Pemetrexedbehandlung erkennt der Fachmann aber, dass der Folathaushalt in seiner Gesamtheit gemäß Fig. 1 der NiK 22 bei der Pemetrexedbehandlung beeinflusst wird und er daher die beiden Kreisläufe nicht unabhängig voneinander steuern kann.“
Der Umstand, dass die NiK 8 und NiK 16 lediglich eine Korrelation eines erhöhten Homocysteinspiegels vor Behandlungsbeginn mit Pemetrexed aufzeigen, jedoch nicht von einer Erhöhung des Homocysteinspiegels während der Behandlung berichten, lässt die Feststellungen des Bundespatentgerichts aus der Sicht des Senats nicht als evident unrichtig erscheinen. Der Senat versteht die Ausführungen des Bundespatentgerichts nicht dahingehend, dass mit einer „Blockierung“ des Methylierungskreislaufs bei einer Pemetrexedverabreichung ein stets vollständiger Ausfall dieses Kreislaufs gemeint ist, sondern dass der zuständige Fachmann von einer durch das Antifolat bedingten negativen Beeinflussung bzw. Behinderung (auch) des Methylierungskreislaufs ausgeht (vgl. auch Anlage HL 4, Seite 19, erster Abs. „… ebenfalls beeinflusst wird“). Der Fachmann könnte danach vor dem Hintergrund, dass das für den Folatzyklus notwenige 5-Methyltetrahydrofolat nicht nur über Tetrahydrofolat und 5,10-Methylentetrahydrofolat gebildet wird, sondern auch unmittelbar aus dem Plasma als Monoglutamat in den Folatzyklus gelangt (vgl. NiK 22, Fig. 1) – wie auch vom Bundespatentgericht berücksichtigt wurde (vgl. Anlage HL 4, Seite 20, erster Absatz) – Anlass für die Annahme gehabt haben, dass Patienten mit guter Folat- und Vitamin B 12-Versorgung diese Beeinträchtigung besser ausgleichen können (vgl. auch LGU Seite 26, 4. Abs.).
(6.) In diesem Zusammenhang kann der Senat auch nicht zu seiner Überzeugung feststellen, dass die Erwägungen des Schweizer Bundespatentgerichts in dem Fachrichtervotum vom 12.03.2019 (Anlage HL 14) auf eine offenbare Unrichtigkeit der Erwägungen des Bundespatentgerichts schließen ließen.
In dem Schweizer Fachrichtervotum wird zur Begründung, weshalb die Sichtweise des Bundepatentgerichts nicht geteilt werden könne, wonach bei einer Pemetrexedgabe nicht nur der DNA-Zyklus, sondern auch der Methylierungszyklus „blockiert“ werde, ausgeführt, dass das für die Methylierungsreaktion benötigte 5-MTHF auch aus dem Plasma als 5-MTHF (Monoglutamat) zugänglich sei, so dass nicht alle Quellen von 5-MTHF aus dem DNA-Zyklus stammten. Als Folge dessen sei keine Motivation für den Fachmann gegeben, Vitamin B 12 zusätzlich zur Folsäure bei einer Antifolatbehandlung zu verabreichen und die Folsäureunterstützung von Pemetrexed sei nicht naheliegend (vgl. Anlage HL 14, Seite 17, letzter Abs.).
Selbst wenn man mit dem Schweizer Fachrichter unterstellt, dass aufgrund der anderweitigen Verfügbarkeit von 5-MTHF auch aus dem Plasma (die auch seitens des Bundespatentgerichts berücksichtigt wurde, vgl. Anlage HL 4, Seite 20, erster Absatz) keine vollständige Blockade des Methylierungszyklus bei der Verabreichung von Pemetrexed entsteht, so wird jedenfalls auch dort zugrunde gelegt, dass die Hemmung der drei Schlüsselenzyme den DNA-Zyklus (wie er bildlich in Figur 1 der NiK 22 dargestellt ist) in seinem Ablauf, nämlich in der Bildung von 5-Methyltetrahydrofolat aus 5,10-Methylentetrahydrofolat, behindert. Dies kann gemäß den nachvollziehbaren Darlegungen des Bundespatentgerichts (vgl. Anlage HL 4, Seite 19) über die Methioninsynthase auch Auswirkungen auf den Methylierungszyklus und das dort gebildete Homocystein haben.
Letztlich ist dieser Meinungsstreit aber auch nicht von dem technisch nicht sachkundigen Senat zu entscheiden (vgl. auch Kühnen a.a.O. Rn. 67).
(7.) Soweit die Einspruchsabteilung des Europäischen Patentamts vom 27.12.2010 die Auffassung vertreten hat (Anlage HL 15, HL 15a), dass die Entgegenhaltungen NiK 16 (Niyikiza) und NiK 8 (Niyikiza) offenbarten, dass bei dem für Vitamin B 12 spezifischen Methylmalonsäurespiegel (MMA) gerade keine Korrelation mit den Toxizitäten von Pemetrexed zu beobachten sei, und den Fachmann daher von der Relevanz einer Verabreichung von Vitamin B 12 – auch unter Berücksichtigung dessen, dass ein Vitamin-B12-Mangel auch erhöhtes Homocystein verursachen kann – wegführten (ebenso Senat, Urt. vom 18.05.2017, Az. 6 U 3039/16, Seite 57 und Landgericht München I, Urt. vom 24.06.2016, Az. 21 O 5583/16, Seiten 27/28), hat sich das Bundespatentgericht – wie sich aus den Ausführungen auf Seite 26 unter Buchstabe g) seiner Entscheidung (Anlage HL 4) sowie aus dem von der Antragstellerin zitierten qualifizierten Hinweis vom 26.03.2018 ergibt – mit dieser Argumentation auseinandergesetzt, ist dem jedoch nicht gefolgt (vgl. BGH GRUR 2010, 950 Rn. 14, 15 – Walzenformgebungsmaschine). Die Antragsgegnerin macht insoweit geltend, aus Sicht des Fachmanns habe der Schluss nahe gelegen, dass die Autoren der späteren Untersuchung gemäß NiK 8 (aus November 1998) den Vorhersagemarker MMA (für Vitamin B 12) nicht mehr mit einbezogen hätten, wenn sie dessen fehlende Relevanz bereits aufgrund der Untersuchung gemäß NiK 16 (aus Mai 1998) angenommen hätten (vgl. auch LGU Seite 29, zweiter Absatz). Welche Lesart bzw. Interpretation der zuständige Fachmann diesen Entgegenhaltungen tatsächlich zugeführt hätte, kann der technisch nicht fachkundige Senat nicht mit der erforderlichen Sicherheit ergründen. Das Bundespatentgericht hat ein Naheliegen im Übrigen abweichend vom EPA ausgehend von den Entgegenhaltungen der NiK 15 in Verbindung mit der NiK 22 begründet und die NiK 8 und NiK 16 als Bestärkung der hieraus entnommenen Erkenntnisse herangezogen. Dabei hat es – worauf auch das Landgericht bereits verweist (vgl. LGU Seite 32) – teilweise andere Entgegenhaltungen als das EPA herangezogen, insbesondere enthält die NiK 2 keine Abbildung, die die vom Bundespatentgericht angenommene Verbindung zwischen DNA-Zyklus und Methylierungszyklus so zeigt wie in Fig. 1 der NiK 22.
(8.) Schließlich hat das Bundespatentgericht auch begründet, weshalb aus seiner Sicht der Fachmann nicht durch eine vermeintlich tumorfördernde Wirkung von Vitamin B 12 davon abgehalten werde, Vitamin B 12 zur Lösung der streitpatentgemäßen Aufgabe heranzuziehen, insbesondere weshalb er durch die angeführten Druckschriften HLNK 9 und HLNK 33 kein Vorurteil gegen eine Berücksichtigung von Vitamin B 12 zur Behandlung schwerwiegender Nebenwirkungen bei der Pemetrex-Behandlung entwickeln würde (vgl. Anlage HL 4, Seiten 24 unten/25 oben). Dass diese Ausführungen offensichtlich unvertretbar wären, ist für den Senat nicht erkennbar.
3. Auch die Interessenabwägung im Übrigen streitet nicht für die Annahme der erforderlichen Dringlichkeit im Sinne von § 940 ZPO. Für die Durchsetzung eines Patents im einstweiligen Verfügungsverfahren, dessen Rechtsbestand infolge eines erstinstanzlichen Nichtigkeitsurteils nicht als gesichert angesehen werden kann, besteht grundsätzlich – und auch im Streitfall – kein überwiegendes Interesse des Patentinhabers gegenüber dem mit dem Erlass einer Verbotsverfügung verbundenen Eingriff in die gewerbliche Tätigkeit des Antragsgegners.
III.
Die Kostenentscheidung folgt aus § 97 Abs. 1 ZPO.