Medizinrecht

Aktenzeichen  L 4 KR 349/18

Leitsatz

1. Die Behandlung eines rezidivierten Glioblastoms mit dem Fertigarzneimittel Avastin kann mangels indikationsbezogener Zulassung grundsätzlich nicht zu Lasten der gesetzlichen Krankenversicherung verlangt werden. (Rn. 40 – 41)
2. Die Ergebnisse der im November 2017 veröffentlichten Phase III-Studie zu Bevacizumab in der Rezidivtherapie eines Glioblastoms lassen nicht erwarten, dass Avastin eine Zulassungserweiterung zur Behandlung von Glioblastomen erhalten wird. (Rn. 47 – 49)
3. Einem Anspruch auf Versorgung mit Avastin zur Behandlung eines Glioblastoms aus § 2 Abs. 1a SGB V steht derzeit die Sperrwirkung der Nicht-Weiter-Verfolgung des Zulassungsverfahrens aus dem Jahr 2009 sowie die Ablehnung des Zulassungsantrags aus dem Jahr 2014 entgegen. (Rn. 50 – 51)

Verfahrensgang

S 39 KR 642/17 2018-06-13 Urt SGMUENCHEN SG München

Tenor

I. Die Berufung der Klägerin gegen das Urteil des Sozialgerichts München vom 13. Juni 2018 wird zurückgewiesen.
II. Außergerichtliche Kosten sind nicht zu erstatten.
III. Die Revision wird nicht zugelassen.

Gründe

Die form- und fristgerecht (§§ 143, 151 Sozialgerichtsgesetz – SGG) eingelegte Berufung der Klägerin ist zulässig, in der Sache aber unbegründet.
Das Sozialgericht München hat die Klage zu Recht abgewiesen. Die angefochtenen Bescheide der Beklagten sind nicht zu beanstanden. Die Klägerin hat weder zum jetzigen Zeitpunkt noch hatte sie in der Vergangenheit Anspruch auf eine Behandlung mit Avastin. Die ihr infolge der Avastin-Behandlung entstandenen Kosten sind nicht zu erstatten.
Die erhobene Klage ist statthaft und zulässig.
Wie das SG zutreffend dargelegt hat, ist statthafte Klageart hinsichtlich des Zeitraums, in der die Beklagte die Kosten für die Avastin-Behandlung vorläufig getragen hat, die kombinierte Anfechtungs- und Feststellungsklage (§§ 54 Abs. 1, 55 Abs. 1 Nr. 1 SGG). Denn insoweit zielt die Klage nicht nur auf die Aufhebung der Entscheidung der Beklagten in der Hauptsache ab, sondern auch auf die Feststellung des Rechtsgrundes für das „Behaltendürfen“ der aufgrund einstweiliger Verfügung vorläufig erbrachten Sachleistungen (vgl. dazu BSG, Urteile v. 13.12.2016, B 1 KR 1/16 R und B 1 KR 10/16 R).
Soweit die Klägerin einen Kostenerstattungsanspruch wegen selbst beschaffter Leistungen sowie einen Anspruch auf (künftige) Versorgung mit Avastin geltend macht, ist die kombinierte Anfechtungs- und Leistungsklage (§ 54 Abs. 1 und 4 SGG) statthaft.
Die Klage ist jedoch unbegründet. Die Klägerin hatte zu keinem Zeitpunkt Anspruch auf Versorgung mit Avastin. Die ihr entstandenen Kosten für durchgeführte Behandlungen mit Avastin sind nicht zu erstatten.
1. Wie vom SG zutreffend ausgeführt, kann die Klägerin den geltend gemachten Anspruch auf Versorgung mit Avastin nicht mit Erfolg aus der Regelung des § 27 Abs. 1 Satz 2 Nr. 3 i.V.m. § 31 Abs. 1 Satz 1 SGB V herleiten, da Avastin in Deutschland bzw. in der EU nicht zur Behandlung von Glioblastomen zugelassen ist. Der in Avastin enthaltene Wirkstoff Bevacizumab unterfällt als ein rekombinanter humanisierter monoklonaler Antikörper, der mittels DNA-Technologie aus Ovarialzellen des chinesischen Hamsters (CHO-Zellen) gewonnen wird, ausschließlich dem Zuständigkeitsbereich der VO (EG) 726/04. Avastin verfügt nicht über die nach Art. 3 Abs. 1 VO (EG) 726/04 erforderliche Genehmigung in Bezug auf die hier maßgebliche Indikation (Behandlung des Glioblastoms). Auf die weiteren Ausführungen hierzu in den Entscheidungsgründen des angefochtenen Urteil wird Bezug genommen (§ 153 Abs. 2 SGG).
Auch ein Anspruch auf Versorgung mit Avastin im Rahmen eines Off-Label-Use scheidet vorliegend aus. Für einen Anspruch aus § 35c SGB V, der die zulassungsüberschreitende Anwendung von Arzneimitteln aufgrund von Empfehlungen des Gemeinsamen Bundesausschusses und im Falle von klinischen Studien regelt, liegt nichts vor. Aber auch nach den vom BSG entwickelten Grundsätzen für einen Off-Label-Use konnte und kann die Klägerin die Versorgung mit Avastin nicht verlangen. Danach kommt ein Off-Label-Use nur in Betracht, wenn es
1.um die Behandlung einer schwerwiegenden (lebensbedrohlichen oder die Lebensqualität auf Dauer nachhaltig beeinträchtigenden) Erkrankung geht,
2.keine andere Therapie verfügbar ist und
3.aufgrund der Datenlage die begründete Aussicht besteht, dass mit dem betreffenden Präparat ein Behandlungserfolg (kurativ oder palliativ) erzielt werden kann.
Abzustellen ist dabei auf die im jeweiligen Zeitpunkt der Behandlung vorliegenden Erkenntnisse (vgl. z.B. BSG, Urteil vom 26.09.2006, B 1 KR 1/06 R).
Vorliegend fehlt es an einer aufgrund der Datenlage begründeten Erfolgsaussicht. Von einer in diesem Sinne hinreichenden Erfolgsaussicht ist nach der Rechtsprechung des BSG nur dann auszugehen, wenn Forschungsergebnisse vorliegen, die erwarten lassen, dass das betroffene Arzneimittel für die relevante Indikation zugelassen werden kann. Es müssen Erkenntnisse in der Qualität einer kontrollierten klinischen Prüfung der Phase III (gegenüber Standard oder Placebo) veröffentlicht sein, die eine klinisch relevante Wirksamkeit respektive einen klinisch relevanten Nutzen bei vertretbaren Risiken belegen (vgl. BSG, Urteil vom 26.09.2006, B 1 KR 1/06 R; Urteil vom 13.12.2016, B 1 KR 10/16 R).
Eine Phase-III-Studie zu einer Monotherapie mit Avastin, wie sie bei der Klägerin durchgeführt worden ist, ist bislang nicht veröffentlicht worden.
In der 2014 veröffentlichten Phase-III-Studie AVAglio (Chinot et al., New England Journal of Medicine – NEJM – 2014: Bevacizumab plus Radiotherapy-Temozolomide for Newly Diagnosed Glioblastoma) wurden Wirksamkeit und Sicherheit von Bevacizumab in Kombination mit Strahlentherapie und Temozolomid nach einer Operation oder Biopsie geprüft. Die Studie bezog sich auf die Behandlung des neu diagnostizierten Glioblastoms und war Grundlage des von der Fa. R. im Jahr 2014 gestellten Antrags auf Erweiterung der Zulassung von Avastin für das neu diagnostizierte Glioblastom. Die europäische Zulassungsbehörde EMA hat nach Prüfung dieser Studie den Antrag abgelehnt, da die Wirksamkeit von Avastin in Kombination mit Bestrahlung und Temozolomid nicht ausreichend belegt worden sei. Zwar habe sich eine Verbesserung beim progressionsfreien Überleben gezeigt. Dieses habe jedoch aufgrund von Einschränkungen hinsichtlich der verfügbaren Methoden zur Messung der Größe der Hirntumoren nicht als klinisch relevant angesehen werden können. Darüber hinaus habe sich das Gesamtüberleben nicht verbessert. Der Ausschuss für Humanarzneimittel sei daher der Ansicht gewesen, dass der Nutzen von Avastin bei der Behandlung eines neu diagnostizierten Glioblastoms gegenüber den Risiken nicht überwiege (vgl. Presseerklärung der EMA vom 24.09.2014, Bl. 338 SG-Akte). Damit kann mit der AVAglio-Studie eine nach Datenlage begründete Erfolgsaussicht nicht begründet werden.
Die Neuauswertung der AVAglio-Studie, auf die sich die Klägerseite im Berufungsverfahren bezogen hat, wurde bereits im September 2015 veröffentlicht (Sandmann et al., Journal Of Clinical Onkology, September 2015). Es handelt sich um eine retrospektive Subgruppenanalyse der AVAglio-Studie, deren Ergebnisse in einem Artikel der Zeitschrift „Im Fokus Onkologie“ vom 21.11.2015 in einem Fazit so zusammengefasst werden:
„Patienten mit proneuralem IDH1-Wildtyp-Glioblastom profitieren wahrscheinlich im Gegensatz zu anderen Glioblastompatienten von Bevacizumab zusätzlich zur Erstlinien-Standardtherapie auch im Hinblick auf das Gesamtüberleben. Das sollte nun in einem unabhängigen Kollektiv validiert werden“.
Die Neuauswertung der AVAglio-Studie führte demnach lediglich zu Hinweisen dafür, dass eine bestimmte Patientengruppe, deren Glioblastom eine bestimmte Molekulargenetik aufweist, stärker von einer Bevacizumab-Therapie profitieren könnte als andere Glioblastom-Patienten. Diese durch eine retrospektive Analyse von Studiendaten generierte Hypothese konnte aber im weiteren Verlauf nicht erhärtet oder validiert werden. So führt der erstinstanzlich gehörte Sachverständige Prof. S. zu der These, dass Bevacizumab bei einer bestimmten Patientensubgruppe einen besonders positiven Effekt haben könnte, in seinem Gutachten vom 08.03.2018 aus, dass Konsens sicherlich sei, dass eine besondere Avastinresponsive Patientengruppe bislang nicht habe identifiziert werden können. Es gäbe allerdings Publikationen, aus denen sich zumindest Hinweise herauslesen ließen, dass eine solche molekulare Stratifizierung von Glioblastom-Patienten möglich sein könnte. Damit genügen die aufgrund der Neuauswertung der AVAglio-Studie gewonnenen Forschungsergebnisse nicht den Maßstäben, die für einen Off-Label-Use nach den Kriterien des BSG zu verlangen sind.
Die im November 2017 veröffentlichte Phase III-Studie zu Bevacizumab in der Rezidivtherapie eines Glioblastoms (EORTC 2.6101 Phase III – Wick et al. NEJM 2017: Lomustine and Bevacizumab in Progressive Glioblastoma) konnte weder eine Verbesserung des Gesamtüberlebens noch der gesundheitsbezogenen Lebensqualität noch der neurokognitiven Funktion bei einer Behandlung mit Bevacizumab und Lomustin (Kombinationsbehandlung) im Vergleich zu der nur mit Lomustin behandelten Patientengruppe bestätigen. Die Kombinationstherapie führte mit 38,5% zu signifikant mehr schwerwiegenden Nebenwirkungen als die Monotherapie mit 9,5% (vgl. hierzu auch Diener in: Arzneimitteltherapie 2018; 36(03):80-109). Wie schon bei der vorangegangenen Phase II-Studie zeigte sich jedoch eine Verbesserung des progressionsfreien Überlebens bei den mit der Kombinationsbehandlung therapierten Patienten. Nach Einschätzung des Leiters dieser Studie Prof. Wick lassen die Ergebnisse dieser Phase III-Studie nicht erwarten, dass Avastin eine Zulassungserweiterung zur Behandlung von Glioblastomen erhalten wird (vgl. Pressemitteilung des Universitätsklinikums Heidelberg 2017/137 vom 27.11.2017; MTA-Dialog vom 28.11.2017, https://www.mta-dialog.de/artikel/kein-ueberlebensvorteil-fuer-glioblastom-patienten.html). Damit ist auch diese Studie nicht geeignet, eine nach Datenlage begründete Erfolgsaussicht im vorliegenden Fall zu begründen.
Ein Leistungsanspruch der Klägerin besteht auch nicht nach den Grundsätzen grundrechtsorientierter Leistungsauslegung bzw. nach der Regelung § 2 Abs. 1a SGB V. Dem Anspruch steht die Sperrwirkung entgegen, welche die Nicht-Weiter-Verfolgung des Zulassungsverfahrens aus dem Jahr 2009 sowie die 2014 erfolgte Versagung der Zulassungserweiterung für Avastin durch die EMA entfalten (vgl. dazu BSG, Urteil vom 11.09.2018, B 1 KR 36/17 R, Rn 26). Auf die Ausführungen hierzu in den Entscheidungsgründen des angefochtenen Urteils wird ausdrücklich Bezug genommen.
Nochmals hervorzuheben ist, dass das BSG in seinem Urteil vom 16.12.2016, B 1 KR 10/16 R, festgestellt hat, dass § 2 Abs. 1a SGB V keinen Anspruch auf Fertigarzneimittel für eine Indikation begründet, für die eine Genehmigung in einem Zulassungsverfahren nach VO (EG) Nr. 726/2004 abzulehnen war. Dazu genügt es, dass der Ständige Ausschuss für Humanarzneimittel – wie bei Avastin für die Indikation des rezidivierenden Glioblastoms – ein im Ergebnis ablehnendes Gutachten erstellt hat, ohne dass der Antragsteller das Verfahren weiterverfolgt. Dies gilt, so das BSG, auch dann, wenn der betreffende Versicherte an einer regelmäßig tödlichen Erkrankung leidet und eine allgemein anerkannte, dem medizinischen Standard entsprechende Leistung mit der Möglichkeit einer spürbar positiven Einwirkung auf den Krankheitsverlauf nicht zur Verfügung steht. Diese Auslegung, der sich der Senat anschließt, folgt aus der Entwicklungsgeschichte, dem Regelungssystem des Arzneimittelzulassungsrecht und des SGB V sowie dem Regelungszweck, ohne dass der Wortlaut des § 2 Abs. 1a SGB V entgegensteht.
Die Sachlage, die den erwähnten Entscheidungen des BSG zur Versorgung Versicherter mit Avastin zur Therapie von Glioblastomen nach Rezidiv zugrunde lag (B 1 KR 10/16 R; B 1 KR 36/17 R), hat sich seither nicht entscheidend verändert. Wie schon dargelegt, wurde der erneute Antrag des Herstellers auf Erweiterung der Zulassung des Arzneimittels Avastin für die Behandlung des Glioblastoms von der EMA abgelehnt (Bescheid vom 22.05.2014) und der dagegen eingelegte Widerspruch am 22.09.2014 zurückgewiesen. Der Hersteller von Avastin hat bislang keinen neuen Zulassungsantrag bei der EMA gestellt. Die Sperrwirkung sowohl der Nicht-Weiter-Verfolgung des Zulassungsverfahrens aus dem Jahr 2009 als auch der förmlichen Ablehnung des Zulassungsantrags aus dem Jahr 2014 kann daher nicht als beendet betrachtet werden.
Das BSG hat sich bei seiner Entscheidung ausdrücklich auch auf die Gesetzesbegründung zu § 2 Abs. 1a SGB V gestützt: „Für nicht oder nicht in der betreffenden Indikation zugelassene Arzneimittel bleiben neben der mit dem neuen § 2 Absatz 1a SGB V vorgenommenen leistungsrechtlichen Klarstellung die vom Bundessozialgericht entwickelten Grundsätze zur Leistungspflicht der gesetzlichen Krankenversicherung, die vom Bundesverfassungsgericht nicht beanstandet wurden (Nichtannahmebeschluss vom 30. Juni 2008, Aktenzeichen 1 BvR 1665/07), unberührt“ (BT-Drs 17/6906, S. 53). Soweit der Prozessbevollmächtigte im Berufungsverfahren dazu vorgetragen hat, dass die Verwendung des Begriffs „neben“ auf eine parallele Geltung der Grundsätze des BSG und des § 2 Abs. 1a SGB V hindeute, überzeugt dies nicht. Die Gesetzesbegründung ist mit dem BSG vielmehr so zu verstehen, „dass die Rechtsprechung des BSG zur Leistungspflicht der GKV für nicht oder nicht in der betreffenden Indikation zugelassene Arzneimittel durch die Einfügung eines Abs. 1a unberührt bleiben solle und nach der Rechtsprechung des BVerfG verfassungskonform sei“ (BSG, a.a.O., Rn 22).
Auch die Entscheidung des BVerfG vom 11.04.2017, 1 BvR 452/17, steht dem nicht entgegen. Insoweit wird auf die diesbezüglichen Ausführungen im angefochtenen Urteil des SG Bezug genommen.
2. Die Klägerin hat keinen Anspruch auf Erstattung der Kosten (28,326,14 Euro), die ihr durch bereits durchgeführte Avastin-Behandlungen entstanden sind.
Ein Anspruch aufgrund Genehmigungsfiktion (§ 13 Abs. 3a Satz 6 SGB V) kommt hier schon deshalb nicht in Betracht, weil der Antrag vom 30.01.2017 innerhalb der Frist des § 13 Abs. 3a Satz 1 SGB V beschieden worden ist (Bescheid vom 09.02.2017).
Ein Anspruch auf Kostenerstattung wegen rechtswidriger Leistungsablehnung gemäß § 13 Abs. 3 Satz 1 Fall 2 SGB V scheidet ebenfalls aus, da die Beklagte die Versorgung mit dem Arzneimittel Avastin nicht zu Unrecht abgelehnt hat (vgl. dazu 1.).
Die Berufung war daher zurückzuweisen.
Die Kostenentscheidung beruht auf § 193 SGG.
Gründe, die Revision zuzulassen (§ 160 Abs. 2 SGG), liegen nicht vor.